I serien spelar Blake en av huvudrollerna, eftersom Serena är huvudpersonen Blair Waldorfs bästa vän, som kommer undan med det mesta, inte bara för att hon är snygg (vilket Blake givetvis även är i verkligheten), utan också för att hon är mycket positiv och charmig som person.
Hon är inte särskilt duktig i skolan, men detta innebär inte att Serena inte skulle vara smart, eftersom hon ofta får höra att hon inte lever upp till sitt fulla potential. Dessutom lyckas Serena med de flesta projekt hon tar sig an, oavsett hur ambitiösa de än må vara. Hon råkar dock ofta i trubbel, både på grund av sitt eget, ibland dåliga omdöme, och för att hennes vänner lurar med sig henne på olika äventyr.
Serenas pappas familj äger ett familjeföretag som grundades av en holländsk förfader till Serena och hennes mamma, Lily van der Woodsen (senare Humphrey) jobbar aktivt med både detta och hennes senare makes (som senare går bort) företag Bass Industries.
Familjen van der Woodsen bor på 994 Fifth Avenue på Upper East Side i New York och Serena har en bror, Eric van der Woodsen, och familjens stora 14 rums våning visas ofta i serien.
Hon gick tillsammans med Blair Waldorf och de andra på Constance Billiards School for Girls, men även på en del andra skolor, inklusive Columbia University.
Under inspelningen av Gossip Girl blev Blake Lively i verkligheten tillsammans med Penn Badgley, som spelar Dan Humphrey i serien och hon har blivit nominerad för flera priser för sin roll i denna serie, samt även vunnit Teen Choice Awards 2008 och Teen Choice Awards 2011.
Gossip Girl hade premiär i USA i september 2007 och serien spelas fortfarande in när detta skrivs (i januari 2012).
(bildkälla 1, bildkälla 2 och bildkälla 3, alla bilderna föreställer Blake Lively som Serena van der Woodsen i serien)
